Πρώτοι κάτοικοι της Κύθνου αναφέρονται οι αρχαίοι Δρύοπες που είχαν βασιλιά τους τον Κύθνο, στον οποίο οφείλει την ονομασία του το νησί. Η Κύθνος ονομαζόταν επίσης και Δρυοπίς ή Οφιούσα, ενώ κατά τον Μεσαίωνα ήταν γνωστή ως Θήραμνα. Από το 1143 μ.Χ. ο Νείλος Δοξαπατρής την αναφέρει με το όνομα Θερμιά, από τις θερμές πηγές που υπάρχουν στο νησί. Αργότερα οι Τούρκοι την αποκάλεσαν «Χαμάμ Αντασί» (=νήσος Λουτρά). Μια ακόμα ονομασία της προσέδωσαν οι Ιταλοί που την αποκαλούσαν «Φέρμινα».
Στους αρχαίους χρόνους στη Κύθνο είχε ιδρυθεί μια ακμάζουσα ιωνική αποικία από τους Κέστορα και Κέλυφο. Οι αρχαίοι Κύθνιοι ασχολούνταν και με την ναυτιλία και στους Περσικούς πολέμους συμμετείχαν με μια τριήρη και μία πεντηκόντορο αφού απέκρουσαν τις προτάσεις φιλίας του Πέρση Βασιλέως. Η αρχαία πολιτεία της Κύθνου φημιζόταν για την ευνομία της όπου και για το λόγο αυτό ο Αριστοτέλης αφιερώνει ειδική μελέτη για τη Κύθνο στο έργο του «Περί Κυθνίων Πολιτείας», έργο που δεν διασώθηκε. Επίσης οι αρχαίοι Κύθνιοι διέπρεψαν στα γράμματα και τις τέχνες όπου και ανέδειξαν δύο ονομαστούς ζωγράφους, τον Τιμάνθη και τον Κυδία.
Λόγω της γεωγραφικής της θέσης η Κύθνος έπαιξε σημαντικό ρόλο στην αρχαία εποχή. Ο βασιλιάς της Μακεδονίας Φίλιππος ο Έ το 202 π.Χ. εγκατέστησε φρουρά για να ανακόψει τις ρωμαϊκές επιθέσεις και το κατάφερε καθώς μετά την άλωση της Άνδρου το 199 π.Χ. όταν επιχείρησαν οι Ρωμαίοι να καταλάβουν την Κύθνο αναγκάστηκαν μετά από μακρά πολιορκία να εγκαταλείψουν το νησί λόγω της ισχυρής οχύρωσης. Ίχνη αρχαίων πόλεων βρίσκονται στα ΝΔ του νησιού στην τοποθεσία Ρηγόκαστρο ή Εβραιόκαστρο και στα ΒΔ στην τοποθεσία Κεφαλόκαστρο. Το Κεφαλόκαστρο πιθανόν να ήταν η πρωτεύουσα του νησιού που καταστράφηκε από τους Τούρκους τον 16ο αιώνα.
Η Κύθνος χρησιμοποιήθηκε επίσης ως τόπος εξορίας αρχικά από τους Ρωμαίους. Έγινε δε περισσότερο γνωστή από έναν τρομερό πειρατή με το όνομα Νέρων.
Επί Φραγκοκρατίας περιήλθε από το 1207 μ.Χ. στην κυριαρχία διαφόρων Οίκων όπως των Σανούδων, Καστέλλη κ.ά. μέχρι το 1537 μ.Χ. όπου και καταλήφθηκε από τους Τούρκους. Το 1600 μ.Χ. οι Τούρκοι έσφαξαν όλους τους άνδρες του νησιού με αποτέλεσμα η Κύθνος σχεδόν να ερημωθεί και οι κάτοικοί της, τον επόμενο αιώνα, να φθάνουν τους 1.000 έως 3.000 με τους περισσότερους από αυτούς να κατάγονται από γειτονικά νησιά. Το 1770 μ.Χ. την κατέλαβαν οι Ρώσοι και εγκατέστησαν ως διοικητική αρχή έναν διοικητή – επίτροπο και τέσσερις συνδίκους. Όταν οι Ρώσοι εγκατέλειψαν μετά από 4 χρόνια τη Κύθνο πήραν μαζί τους πολλές αρχαιότητες.
Η μικρή Κύθνος σημειώνει μια εντυπωσιακή ιστορική παρουσία, που σε βάθος χρόνου καλύπτει διάστημα 100 αιώνων! Συγκεκριμένα, στην παραλία του Μαρουλά, εντοπίστηκαν τα πρώτα ίχνη του ανθρώπου στα βάθη της προϊστορίας, κάπου 10.000 χρόνια από σήμερα (τέλος Μεσολιθικής Εποχής, 8η χιλιετία π.Χ.).
Η επόμενη βεβαιωμένη ανθρώπινη δραστηριότητα στην Κύθνο ανιχνεύεται στην πρώιμη εποχή του Χαλκού (3η χιλιετία π.Χ.), όταν το πλούσιο σε χαλκούχα μεταλλεύματα νησί προσείλκυσε το ενδιαφέρον των χαλκουργών εκείνης της εποχής, που συγκρότησαν οικισμούς και εγκατέστησαν μεταλλευτικούς κλιβάνους, κάτι που επαναλήφθηκε και στις ημέρες μας, με την εντατική εκμετάλλευση σιδηρομεταλλευμάτων.
Το προϊστορικό όνομα της Κύθνου ήταν Οφιούσσα, καθώς τα ξηρά εδάφή της ήταν ιδανικά για να βρει καταφύγιο μεγάλος αριθμός φιδιών. Το σημερινό όνομα της η Κύθνος το οφείλει στον εποικισμό της, κατά τον 14ο αιώνα π.Χ. από τους Δρύοπες που ήρθαν από την Εύβοια με αρχηγό τον Κύθνο, μυθικό γιο του θεού Απόλλωνα. Κατά την περίοδο εκείνη το ενδιαφέρον για την Κύθνο είναι κυρίως ναυτικό και αγροτικό, στοιχεία που την χαρακτηρίζουν και στους επόμενους αρχαιοελληνικούς αιώνες, με τα εμπορικά σκάφη να προσεγγίζουν το λιμάνι της (το σημερινό Οβριόκαστρο ή Ρηγόκαστρο), όπου γρήγορα αναπτύχθηκε η πυκνοκατοικημένη αρχαία πρωτεύουσα του νησιού, ενώ στην ύπαιθρο της έβοσκαν πολυάριθμα κοπάδια βοοειδών και αιγοπροβάτων. Προϊόντα της Κύθνου, όπως κρασί, μέλι και κυρίως τυρί, ήταν περιζήτητα στις αρχαίες αγορές.
Η ανάπτυξη της Κύθνου και η ευημερία των κατοίκων της στα αρχαιο-ελληνικά χρόνια αντικατοπτρίζονται στα αρχαιολογικά ευρήματα των τειχών και των ναών, που ήταν αφιερωμένα στην Αφροδίτη, στον Απόλλωνα και στη Δήμητρα, αλλά και στην ιστορική καταξίωση αυτού του μικρού νησιού που συμμετείχε στη Ναυμαχία της Σαλαμίνας, και στις αναφορές του Αριστοτέλη που εξυμνεί ως άριστο το δημοκρατικό πολίτευμα της διακυβέρνησης του.
Ο Πελοποννησιακός Πόλεμος και οι συγκρούσεις των διαδόχων του Μεγάλου Αλεξάνδρου οδήγησαν στην παρακμή της Κύθνου, με αποτέλεσμα στα χρόνια της Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας να είναι γνωστή κυρίως ως τόπος εξορίας. Μετά την επικράτηση του Χριστιανισμού και την ίδρυση του Βυζαντινού κράτους, η Κύθνος ανήκει στην επαρχία του Αιγαίου Πελάγους, όμως οι θαλάσσιες βαρβαρικές επιδρομές καταστρέφουν την μέχρι τότε πρωτεύουσα και ο πληθυσμός καταφεύγει (τον 7ο αι. μ.Χ.) στο απόρθητο κάστρο του Κατακέφαλου (Κάστρο της Ωριάς), τη μεσαιωνική πρωτεύουσα του νησιού.
Η κατάληψη της Κωνσταντινούπολης από τους Φράγκους (1204 μ.Χ) έφερε την Κύθνο στο μερίδιο των Βενετσιάνων, που λέγεται ότι έστειλαν στη Βενετία την ιστορική εικόνα της Παναγίας της Νικοποιού, που είχε μεταφερθεί εκεί από την Κωνσταντινούπολη και σήμερα λατρεύεται ως Madona Nicopia, στον ναό του Αγίου Μάρκου. Μετά τους Βενετσιάνους, η Κύθνος περιέρχεται στην ισχυρή οικογένεια των Γκοζαδίνων, από την πόλη της Βολωνίας, στα χρόνια των οποίων καταλαμβάνεται και καταστρέφεται από τον Τουρκικό στόλο του Χαϊρεδίν Βαρβαρόσσα (1537).
Η νεότερη ιστορία της Κύθνου, μετά και τον εποικισμό της από φυγάδες των Κρητικών επαναστάσεων, που εγκαταστάθηκαν στο χωριό Σύλλακος (σημερινή Δρυοπίδα), έχει σημαδευθεί από τα αντικαθεστωτικά γεγονότα του 1862, γνωστά ως «Κυθνιακά», όταν επαναστάτες κατά του βασιλιά Όθωνα κατέπλευσαν στο λιμανάκι της Αγίας Ειρήνης, στα Λουτρά. Εκεί, παγιδεύτηκαν από ισχυρές κυβερνητικές δυνάμεις, το κίνημα απέτυχε και οι τρεις πρωταγωνιστές του (Λεωτσάκος, Μωραϊτίνης και Σκαρβέλης) εκτελέστηκαν επί τόπου.
